Telomere und gestörte Telomerasefunktion

Telomeropathien werden durch extrem kurze Telomere hervorgerufen. Wenn es im Rahmen der Telomerverkürzung zu extrem kurzen Telomeren führt, können sich Zellen nicht mehr effektiv teilen, was zu genetischer Instabilität führen kann. Angeborene Mutationen in den Genen, zuständig für die Aufrechterhaltung oder den Zugang zu den Telomeren oder die Aktivität des Telomerasekomplexes, verhindern eine korrekte Enzymaktivität der Telomerase und verursachen vorzeitig verkürzte Telomere.

Die Flow-FISH Untersuchung von Repeat DX hat sich als ein wertvoller Screeningtest für angeborere, telomerassoziierte Erkrankungen erwiesen. Mehrere aktuelle, im „peer-review“ bewertete Publikationen zeigen, dass eine Flow Fish basierte Telomerlängenanalyse hilft, Individuen mit verschiedenen Formen der angeborenen Telomerasefehlfunktion und Träger von Mutationen im Telomerasegen sowie in telomerbindenden Proteinen zu erkennen.

Angeborene Erkranken, bei welchen die Telomeraktivität als diagnostischer Marker verwendet wird sind Knochenmarksversagenssyndrome („bone marrow failure syndromes“), Dyskeratosis Congenita, Immundefekte und Lungenfibrosen.

DYSKERATOSIS KONGENITA

Dyskeratosis Kongenita (DKC) ist ein angeborenes “bone- marrow- failure Syndrom“, welches auf einer gestörten Aktivität des Telomerkomplexes basiedrt und daher als Telomeropathie bezeichnet wird. Die Telomerlängenanalyse mittels Flow FISH ist ein etabliertes Verfahren mit nachgewiesener klinischer Sensitivität und Spezifität hinsichtlich der Diagnosestellung einer Dyskeratosis Congenita.

  • DKC kann jedes Organsystem betreffen und die Symptome variieren von Person zu Person. Die Symptome können sich von Geburt an zeigen, in der Kindheit, beim Jugendlichen oder im Erwachsenenalter auftreten. Die Telomerlängenanalyse ermöglicht ein frühes Erkennen von Patienten, die keine klinisch manifesten Symptome aufweisen.
  • Telomeropathien sind assoziiert mit verkürzten (Low (L) ) oder sehr verkürzten Telomeren Very Low (VL) )- DKC geht meist mit sehr verkürzten Telomeren- in mehreren Leukozytensubpopulationen in Verbindung mit speziellen Symptomen und/oder einer signifikanten Familienanamnese einher.
  • Die Etablierung der diagnostischen Telomerlängenmessung und der genetischen Testung haben ein zunehmend erweitertes klinisches Spektrum von DKC- assoziierten Telomeropathien hervorgebracht. Diese beinhalten unter anderem die vererbbaren Syndrome: Hoyeraal Hreidarsson (HH) syndrom, Revesz syndrom und Coats plus syndrom.
  • Wissenschaftliche und medizinische Forschungspublikationen weisen auf weitere potentielle klinisch relevante Anwendungen der Telomerlängenmessung hin, jedoch sind diese bis dato noch vollständig etabliert.

Ein Leitfaden für die Diagnose und die Handhabung von Dyskeratosis Congenita und Telomeropathien von Drs. Sharon A. Savage and Elizabeth F.Cook finden sie auf der Team Telomere Webseite.

Lungenfibrosen

Lungenfibrose ist assoziiert mit einer gestörten Aktivität des Telomerkomplexes. Bisherige Studien haben gezeigt, dass eine sehr verkürzte Telomerlänge ein unabhängiger Parameter darstellt, der mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist. Gründe für eine Testung sind:

  • Zur Diagnose bei Personen mit familiärer und idiopathischer Lungenfibros.
  • Die Telomerlänge ist assoziiert mit einem “transplantationsfreien” Überleben und kann bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs und der Planung der Behandlung helfen.
  • Risikoanalyse einer Lungentransplantation sowie die Auswahl der Immunsuppression nach Transplantation.
  • Bei Hochrisikopatienten, bei denen eine Lungenbiopsie nicht möglich ist, kann die Telomerlänge eine ausschlaggebende Information sein.
  • Die Kosten der Flow FISH Analyse sind geringer als die einer genetischen Testung und die Bearbeitungszeit ist kürzer.

Screening von STAMMZELLSPENDERN

Bisherige Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass sich die Telomerlänge unmittelbar nach einer Stammzelltransplantation rasch verkürzt.

  • Es ist außerordentlich wichtig Spender mit einer gesunden Telomerbiologie zu finden.
  • Eine Stammzelltransplantation von älteren Spendern mit telomerassoziierten Erkrankungen in jüngere Patienten kann eine rasche, vorzeitige Telomerverkürzung zur Folge haben. Hieraus kann dann eine zelluläre Seneszenz und Ausbildung einer sekundären aplastischen Anämie (Knochenmarksversagenssyndrom) im Sinne eines Graft-failures entstehen.

KORONARE HERZKRANKHEIT

Telomerverkürzung spielt eine große Rolle bei der Pathogenese von altersbedingten koronaren Herzkrankheiten.

  • Kurze Telomere führen zu einer zellulären Seneszenz und Apoptose, welche zur Entwicklung einer Arteriosklerose beiträgt und bei Patienten zu Instabilität der Plaques führen kann
  • Genetische- und Umweltfaktoren sind mit individuellen Schwankungen der Telomerlänge assoziiert.
  • Kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen, Diabetes Mellitus, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, bewegungsarme Lebensweise und Stress werden als Mitverursacher von oxidativen Stress oder Inflammation gesehen und können damit eine Telomerverkürzung zu verursachen.

Andere

Für Patienten, welche ihre Telomerlänge als Biomarker im Rahmen von einer möglichen Überwachung einer Krankheit oder familiären Dispositionen erfahren möchten, bietet RepeatDx – unter ärztlicher Überwachung – eine Telomerlängenbestimmung an.

Aufgrund gesetzlicher Regulatoren kann RepeatDx keine direkte Patiententestung durchführen. Vor einer Messung der Blutprobe muss das Anforderungsformular von einem approbierten Arzt gelesen und ausgefüllt werden.
For patients and families wanting more information on telomere biology disorders, visit the Team Telomere website.
Patienten und deren Familien finden mehr Informationen über telomerassoziierte Erkrankungen auf der Team Telomere Webseite